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Un modèle a deux coups pour le déterminisme génétique de l’autisme ? (Jean-Marc Retbi, Journal International de Médecine)

Il n’y a pas un gène de l’autisme mais de nombreux gènes associés aux troubles du spectre autistique [TSA]. Outre qu’ils sont nombreux, ces gènes sont aussi incriminés dans des retards mentaux et des troubles neuropsychiques, à l’instar du gène NLGN4X. On peut invoquer un effet pléïotrope, mais une autre explication a été avancée pour le gène NLGN4X.
Pour mémoire, NLGN4X est porté par le chromosome X et code pour la neuroligine 4, une protéine d’assemblage située sur le versant post-synaptique des synapses inhibitrices et excitatrices.

F. Laumonnier et coll. ont rapporté l’observation d’une famille avec une mutation héritée tronquante de NLGN4X. Dans cette famille, deux sœurs porteuses de la même mutation l’ont transmise à trois filles et à quatre garçons de la 2e génération et à un garçon de la 3e génération. Les filles étaient « porteuses saines » et les garçons « malades », conformément aux lois de l’hérédité mendélienne liée à l’X, mais seul le garçon de la 3e génération avait des TSA, les quatre garçons de la 2e génération ayant eux des retards mentaux.

Le diagnostic de TSA a été confirmé chez le garçon de la 3e génération par des tests psychologiques et par des potentiels évoqués auditifs (le temps de latence de la « négativité de discordance » était raccourci, comme décrit dans l’autisme). Le séquençage de tout l’exome a révélé une deuxième mutation héritée tronquante dans le gène GLRB, qui code pour le récepteur glycinergique des synapses inhibitrices et dont les mutations, à l’état homozygote ou hétérozygote composite, sont incriminées dans l’hyperekplexia (trouble neurologique qui se caractérise par un réflexe de sursaut exagéré).

Chez les sujets avec des retards mentaux, le temps de latence de la négativité de discordance était normal et il n’y avait pas de mutation de GLRB.

F. Laumonnier et coll. ont aussi trouvé une mutation dans deux gènes différents chez un sujet sans lien de parenté avec la famille précédente, qui avait des TSA et un retard mental : une mutation de novo du promoteur de NLGN4X, entraînant une hyperexpression du gène, et une mutation héritée d’un père bien portant du gène ANK3, qui code pour une protéine liée au récepteur AMPA des synapses excitatrices.

Les trouvailles ci-dessus suggèrent un modèle génétique « à deux coups » des TSA. Une mutation rare de NLGN4X, qu’elle soit héritée ou de novo, doit être combinée à la mutation d’un autre gène des synapses pour produire des TSA. D’une façon plus générale, le déterminisme génétique des TSA pourrait avoir pour base des combinaisons de gènes impliqués dans le développement des réseaux de neurones affectés par ces troubles.

Dr Jean-Marc Retbi

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