Valproate de sodium : après le manque de réactivité dénoncé par l’IGAS, les autorités lancent un plan d’action (Le Quotidien du Médecin, Coline Garré)

Il y a eu une inertie des autorités sanitaires nationales, de l’agence européenne et des laboratoires en matière d’information des médecins et des patients sur les effets tératogènes du valproate de sodium, constate l’Inspection générale des affaires sociales (IGAS) dans son rapport rendu public ce 23 février.

Les effets tératogènes documentés depuis 1980

Le valproate de sodium, commercialisé en 1967, constitue encore un médicament de référence, incontournable pour certains patients atteints d’épilepsie, rappelle l’IGAS. Mais ses effets tératogènes sont connus depuis le début des années 1980 et le lien entre antiépileptiques (et notamment le valproate de sodium) et les malformations congénitales a été documenté entre 1982 et 1990.

À partir des années 2000, des chercheurs observent des troubles neurologiques et du spectre autistique chez des enfants exposés in utero. Depuis 2011, des preuves formelles ont été apportées sur l’existence de troubles neurodéveloppementaux liés au valproate (qui se manifestent estime-t-on aujourd’hui par une baisse de 10 points du QI dès l’âge d’un an pour 40 % des enfants exposés). Depuis 2013, le lien avec des troubles du spectre autistique (5 à 6 fois plus fréquents que dans la population générale) est confirmé.

Interrogations sur le système de pharmacovigilance

Aujourd’hui, on estime (par extrapolation) qu’il y a quelque 450 cas de malformations, et plus de 150 cas de troubles du comportement. « Des chiffres à approfondir », précise le directeur Benoît Vallet.

Dès 2004, estime l’IGAS, des mesures d’information à l’attention des prescripteurs et des patients se justifiaient, comme l’Allemagne, le Royaume-Uni, la Belgique, ou l’Irlande, s’y sont pliés. Or la France attend 2006 pour faire mention dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) des retards de développement, alors que Sanofi le proposait dès 2003. La spécification des risques dans la notice destinée aux patients n’apparaît qu’en 2010. Quant aux génériques, les notices et RCP ne sont actualisés qu’en juin 2015.

La mission IGAS considère que l’historique du dossier valproate interroge sur l’organisation du système de pharmacovigilance et dénonce une « absence de doctrine sur la prise en compte des différents types de signaux de pharmacovigilance ».

Réorganisation de l’ANSM, meilleur signalement, registres

Tout en refusant de commenter le rapport de l’IGAS, le DGS Benoît Vallet, et le directeur de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), Dominique Martin, ont détaillé lors d’une conférence de presse ce 23 février le plan d’action des autorités sanitaires. « De nombreuses recommandations de l’IGAS sont déjà engagées depuis de longue date ou très récemment », a souligné le Pr Vallet.

La DGS identifie deux axes d’action : la réorganisation de l’ANSM (en cours depuis 2012) et de ses modalités de travail avec la DGS, et le contrat d’objectifs et de performance (COP) de l’ANSM, érigeant au rang de priorités la pharmacovigilance et pharmacoépidémiologie. Ce contrat intègre ainsi une approche par classe thérapeutique des rapports bénéfice/risque (la réévaluation des antiépileptiques sera finie d’ici l’été, a indiqué Dominique Martin) ; le renforcement du rôle des centres régionaux (CRPV) ; l’inspection par l’ANSM des industriels, pour vérifier qu’ils remplissent leurs obligations en matière de pharmacovigilance.

La remontée des signalements devrait être améliorée grâce à un portail commun qui sera lancé en septembre 2016, a indiqué le Pr Vallet, alors que seulement 5 % des patients déclarent des effets indésirables.

En matière de pharmaco-épidémiologie, l’IGAS recommande de formaliser une stratégie incluant les registres des malformations congénitales et les bases de données disponibles (dont le SNIIRAM de l’Assurance-maladie). Un comité national des registres a été mis en place en novembre 2015, répond le DGS. Le centre de référence sur les accidents tératogènes verra sa mission renforcée via une enveloppe MIG (mission d’intérêt général), ajoute-t-il.

L’ANSM peine à cibler les prescripteurs

Dominique Martin s’est montré particulièrement « préoccupé » par l’impact de l’information sur les prescripteurs, notamment des nouvelles conditions de prescriptions qui sont « opposables », a-t-il souligné. Un sondage commandé en décembre par l’ANSM montrait une méconnaissance de la stratégie de minimisation des risques, engagé par la France au printemps 2015.

« Le fait que l’information existe ne suffit pas. Elle doit se retrouver dans le dialogue entre le médecin et le patient », a dit Dominique Martin. Il a attiré notamment l’attention sur les possibilités de substitution de la molécule chez les personnes souffrant de troubles de l’humeur (à la différence des épileptiques, chez qui les alternatives manquent). L’ANSM construit avec le collège de médecine générale une convention pour parler aux médecins, qui doivent par ailleurs fournir à l’Ordre leur adresse mail, en application de la loi santé (art 160).

Les patients sont aussi ciblés, avec l’inscription sur les boîtes mises en circuit en mars du message : « Dépakine + grossesse = risque ».

Enfin, la question de la prise en charge et de la réparation des victimes devrait être l’objet d’un prochain entretien entre Marisol Touraine et la présidente de l’APESAC (Association d’aide aux parents d’enfants souffrant du syndrome de l’anti-convulsivant), a indiqué le Pr Vallet.